化学基因组学与化学蛋白质组学

清风明月

化学基因组学与化学蛋白质组学

      1928年，科学家通过实验证实了DNA是细菌的遗传物质。此后人们又逐步证实了DNA是一切生命物质遗传信息的携带者。1953年，沃森和克里克DNA的双螺旋结构，近而提出了遗传的“中心法则”。遗传信息的携带者——基因——成为人类生命科学研究的重点。
      1985年，美国科学家首先提出了人类基因组计划，计划在5年内完成总投资亿美元。英、法以荷兰和丹麦也出巨款，组织多国多中心联合研究。印度等国也积极参与。我国作为绘制人类基因图谱的六个国家之一，承担了6%的测序任务。这一工程被人称为继“迈哈顿计划”和“阿波罗”登月计划以后的第三大创举。北京时间2000年6月26日六国联合宣布人类基因草图绘制完成。同时，《Nature》和《Science》几乎同时刊登了分别由刘国科学家和Celera公司绘制的人类基因草图。但科学家随即发现，人类的基因远没有设想的那么多，无法解释众多生命现象。所以，在人类基因组测序工程完成的同时, 一个世界顶尖级的蛋白质组学研究小组宣布全球“人类蛋白质组研究组织(HUPO)”成立。该组织被认为是类似人类基因组组织(HUGO)的后基因组学组织。研究人员将他们的注意力转向确认蛋白质的功能,以及由基因编码的蛋白质的表达方式。科学家普遍认为, 蛋白质的产生方式即蛋白质组与疾病状态有联系,蛋白质组学研究可导致新疗法的问世。将人类基因组研究与人类重大疾病紧密结合起来,解决医学实际问题,已经成为重中之重。
       科学开始进入“组学时代”一系列分支学科应运而生如“癌基因组学”、“药物基因组学”、“生理基因组学”、“病理基因组学”、“生殖基因组学”、 “干细胞基因组学”、“临床基因组学”“化学基因组学”“调节基因组学”“计算机功能基因组学”“基因组动力学”等。

1. 化学基因组学和化学蛋白质组学作为后基因组时代的新技术,是联系基因组和新药研究的桥梁和纽带。
      其主要任务是应用由基因组学和蛋白质组学提供的靶点进行新药的研究与开发。其中，化学基因组学的研究中的主要在于化学配基的合成、筛选和确认的精密技术快速发展的背景下产生的,整合了组合化学、基因组学、蛋白质组学、分子生物学、药物学等领域的相关技术,采用具有生物活性的化学小分子配体作为探针,研究与人类疾病密切相关的基因、蛋白质的生物功能,同时为新药开发提供具有高亲和性的药物先导化合物。
8 p9 q+ K; u6 `; l: K* B* T1.1 靶点的发现
药品的研发是一个高风险、高投入的过程。一般认为一个全新药物的研发需要10到15年的时间，需要10到15亿美元。其中，药物作用靶点的探测与验证是新药发现阶段中的重点和难点，成为制约新药开发速度的瓶颈。人类基因组计划初步完成后，人体中可以作为潜在药物作用的靶点是人类过去100年中发现的靶点的20倍。大量潜在靶点的发现成分为新药研究的突破口。
, m! i1 t9 Y+ g, k基因组学和蛋白质组学等与生物信息学有效的结合为化学、药学等提供了强有力的支持。化学基因组学和化学蛋白质组学在此基础上应运而生。
; A! B: ]+ U* `* y1 m7 Q1.2 组合化学
1 Y  x( M4 r/ M1 {, S& C组合化学, 亦称同步多重合成化学或组合合成化学, 是一种将化学合成、组合理论、计算机辅助设计和机械手结为一体的技术。 作为一门边缘学科，近几十年迅速兴起，。药物化学家可在短时间内将购买的或自己合成的不同结构的基础模块, 通过化学合成或生物合成以共价键系统地、反复地进行连接, 从而产生大批相关的化合物, 总称为化合物库。合成的化合物库提供给药理学家进行药理筛选,试验它们的生物活性, 分离鉴定出活性化合物的结构,并且作为深入开发的目的物。如此就免除了单个化合物的单独合成及结构测定, 大大简化了药物的发现过程。组合化学使短时间大量合成不同化合物成为可能。也只有通过组合化学和基因组学相结合，才能针对基因组学发现的近万个靶点，短期内合成大量药物前体。
目前，人们又将注意力转向动态组合化学。动态组合化学与传统意义上的组合化学最主
0 G" A7 Y) Q* {  M6 W; ~+ n要的区别在于动态组合化学中构件(化合物库中化合物的构建块间的相互作用是可逆的。动态组合库中的化合物,它们的构成元素(构件) 可以不停地进行交换,这就导致化合物与化合物间处于一个动态平衡中,在热力学控制的条件下,化合物库中各化合物所占的比例由它们的稳定性决定。当有一个外来因素介导到这个平衡中,平衡就会发生移动。这样组合库中各化合物所占的比例就会发生变化。动态组合化学在药物发现中有其独特的优点。首先,靶点对化合物库中的某些分子有识别作用,从而导致这些分子在化合物库中的放大,这些放大的分子常常是我们所要的先导化合物。其次,这种放大有利于被放大化合物的分离和分析。
; M4 u) M1 Z" `5 N0 L- Z/ D- I1.3 高通量筛选
) Q- s+ e1 d1 y# L# d# V( [& N8 g6 S随着基因组学、蛋白质组学和组合化学的发展，传统的药物筛选模式已无法适应短时间、大批量的药物筛选。新药发现的新模式——高通量筛选——是大规模、自动化的加样和检测系统，可以筛选大量化合物的生物活性。目前发展较快的高通量筛选技术主要有生物芯片技术和基于细胞水平的GPCR药物筛选技术。
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% |7 Y* w! }3 x  A3 C  e- i2. 化学基因组学的技术平台
化学基因组学作为一门新型学科需要与各种先进技术相结合，从而发展了各具特色的化学基因组学技术平台。
2.1 质谱技术
质谱技术起初用于分析化合物的相对分子质量，随着研究的深入，发展出生物质谱，成为蛋白质组学研究的的重要手段。特别是在疾病蛋白质组学、差异蛋白质组学或比较蛋白质组学中对潜在蛋白靶点的鉴定起着十分重要的作用,为新药研发提供了可靠的药物靶点。软电离质谱技术使得在pmol甚至fmol的水平上准确的分析分子量高达几万到几十万的生物大分子成为可能，从而使质谱技术真正走入生命科学的研究领域并得到迅速发展。
2.2 核磁共振技术
) j0 Y- N9 O7 q8 G$ x随着核磁共振技术(NMR) 的发展,NMR 技术已应用于药物的筛选和设计领域。在明确与疾病相关的靶蛋白的基础上,发展了生物大分子高亲和性配体的方法SAR-by-NMR ( structureactivity relationship by NMR) 。其基本方法是:采用基因工程方法制备15N 标记的靶蛋白,通过NMR技术从小分子化合物库中筛选出与靶蛋白有亲和特性的先导小分子;再次采用相同的方法筛选出与前一结合位点相邻的位点结合的另—个先导分子,对两个先导小分子化合物进行SAR 筛选优化,确定两个先导分子。在选定两个先导分子片段之后,用多维NMR 等技术测定蛋白质和两个配体的复合物的完整三维空间结构,确定两个配体在靶蛋白上确切的结合位置及其空间取向;基于上述三维结构设计恰当的连接桥将两个先导分子连接起来,使得到的分子和靶蛋白结合时保持各自独立时的结合位置及其空间取向,最终筛选得到一个高亲和性的配体。由于采用NMR 技术可以综合多种药物设计的优势,能够在短时间内得到先导化合物,加快了药物发现的速度
2.3 其他新技术
在化学基因组学的研究中，各种新技术层出不穷，如毛细管电泳技术、原子力显微镜技术、差式扫描量热技术等等。这些新技术为化学基因组学和化学蛋白质组学的发展提供了强有力的技术支持，极大的促进了学科的进展。

1 m( \, k$ k: Q3.结语
. d: l! P6 }3 Y  e化学基因组学作为后基因组学时代的新技术,为基因组学、蛋白质全功能分析提供一种新的技术支持,有助于完成人类基因组学的功能图谱;更为突出的是化学基因组学作为一种新的药物研发模式,在小分子药物研究中有独特的优势,促进了小分子药物的开发进程。结合中药现代化研究,化学基因组学可应用于天然药物中大量未知小分子药物的开发,有利于阐明天然药物治疗疾病的作用机理,在天然药物开发研究中有着广阔的应用前景。
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参考文献
, t3 k2 u6 o4 ^* e1. 化学基因组学研究进展及其应用 中国天然药物 2004 年3 月 第2 卷 第2 期
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6. 化学基因组学与药物发现 食品与药品 2005 年第7 卷第3A 期
7. 药物高通量筛选技术的研究进展 医药研究 2004年 5月
8. 组合化学概述 天津药学 2004 年12 月 第16 卷第6 期

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